韦氏子弟韦韬接替苏无名，赴任长安县尉，遭遇连环毒杀案，福利机构“悲田院”八名老者离奇枯死。韦韬通过毒药追查至女医焦玉的甘霖医坊。调查中疑点丛生甚至焦玉由于亡夫守寡身份，引发诸多嫌疑，二人亦敌亦友。
永乐十九年，京城诡案频发：妖魔夜行、国宝被盗、太医遭调包！锦衣卫唐歌（王浩男 饰）查案时发现，线索指向一场颠覆皇权的惊天阴谋。姐妹双姝暗战、真假身份倒错、东岳庙终极对决——看锦衣卫如何破奇案、斩黑手，守护永乐江山！
